La aplicación de factores de crecimiento en el desarrollo de la Ingeniería de tejidos óseos / Application of growth factors in the development of bone tissue engineering

RESUMEN Introducción: los avances científico-técnicos en el campo de la Biología celular y molecular han permitido restaurar y mejorar la función de órganos y tejidos lesionados por ciertas enfermedades y traumatismos. La Ingeniería de tejido se define como el uso de los principios y métodos de la Ingeniería, la Biología y la Bioquímica, los cuales están orientados a la comprensión de la estructura y la función de los tejidos normales y patológicos, y al consecuente desarrollo de sustitutos biológicos para restaurar, mantener o mejorar su función. Objetivo: realizar un acercamiento a algunos aspectos de la Biología celular y molecular vinculada con la Ingeniería tisular ósea. Métodos: se realizó una búsqueda bibliográfica en SciELO Cuba y en Google académico durante el período de 1 de marzo al 28 de abril de 2018. Se evaluaron 134 artículos y el estudio se circunscribió a los 25 artículos que se enfocaban en estas temáticas de manera integral. Conclusiones: se ofreció una visión general de los avances que se han obtenido en la Biología celular y molecular, y en particular a: la aplicación de los factores de crecimiento en la Ingeniería del tejido óseo, así como sus futuras perspectivas. Se concluyó que es fundamental consolidar una base apropiada de conocimientos sobre la Biología celular y molecular y el desarrollo actual de la Ingeniería del tejido óseo.

ABSTRACT Introduction: scientific and technical advances in the field of cellular and molecular biology have allowed restoring and improving the function of organs and tissues injured by certain diseases and trauma. Tissue engineering is defined as the use of the principles and methods of Engineering, Biology and Biochemistry, which are aimed at understanding the structure and function of normal and pathological tissues, and the consequent development of biological substitutes to restore, maintain or improve their function. Objective: to carry out an approach to some aspects of cellular and molecular biology related to bone tissue engineering. Methods: a bibliographic review was carried out in SciELO Cuba and Google Scholar from March 1 to April 28, 2018. A number of 134 articles were evaluated and the study was limited to 25 articles that focused on these topics in an integral way. Conclusions: an overview of the advances that have been obtained in cellular and molecular biology was offered, particularly to the application of growth factors in bone tissue engineering, as well as its future perspectives. We concluded that it is essential to consolidate an appropriate knowledge base on cellular and molecular biology and the current development of bone tissue engineering.

Importancia clínica y diagnóstica de la relación receptor de tirosin-quinasa tipo 1 en su forma soluble y el factor de crecimiento placentario / Clinical and diagnostic importance of the type 1 receptor tyrosine-kinase ratio in its soluble form and placental growth factor / Importância clínica e diagnóstica da relação receptor de tirosina-quinase tipo 1 em sua forma solúvel e o fator de crescimento placentário

El objetivo del trabajo fue evaluar la utilidad clínica de la relación factor de crecimiento placentario/receptor de tirosin-quinasa tipo 1 soluble (sFlt-1/ PlGF) para el diagnóstico de preeclampsia (PE) en embarazadas de alto riesgo y con diagnóstico clínico de PE en un centro de salud de Córdoba, Argentina. Se procesaron 135 muestras de embarazadas: 39 con diagnóstico clínico de PE (Grupo I), 72 con riesgo de PE (Grupo II), y 24 de grupo control (Grupo III). Se utilizó una técnica automatizada de electroquimioluminiscencia (Roche). Valores <38 se consideraron sin riesgo de PE, entre 38 y 85 (< semana 34) o 38 y 110 (> semana 34) con riesgo moderado o alto riesgo dentro de las 4 semanas posteriores a la realización de dichos marcadores y >85 en embarazadas con síntomas de aparición temprana o >110 en embarazadas con síntomas de aparición tardía, PE confirmada. En el Grupo I, 33 muestras dieron relación >38 y 6 fueron menores. De 72 muestras del Grupo II 69 dieron <38 y 3 >38. Todas las muestras del Grupo III dieron relación <38. La razón de verosimilitud positiva (LR+) fue de 20,31 y la razón negativa (LR-) fue de 0,16. La relación fue >38 en la mayoría de las embarazadas con diagnóstico de PE. La determinación es útil en aquellas mujeres embarazadas que son de alto riesgo, ya sea porque tienen hipertensión o proteinuria o algún antecedente previo, en las cuales puede ser fundamental para decidir el correcto diagnóstico.

The objective of this work was to evaluate the clinical usefulness of the relation placental growth factor/soluble tyrosine-kinase type 1 receptor (sFlt-1/PlGF) for the diagnosis of PE (preeclampsia) in pregnant women at high risk and with clinical diagnosis of PE in a health center of Córdoba, Argentina. A total of 135 samples of pregnant women were processed: 39 with clinical diagnosis of PE (Group I), 72 with risk of PE (Group II), and 24 of control group (Group III). An automated electrochemiluminescence technique (Roche) was used. Ratio sFlt-1/PlGF <38 was considered without risk of PE. Between 38 and 85 (< week 34) or 38 and 110 (> week 34), with moderate risk or high risk within 4 weeks after performing these markers. To confirm diagnosis, relationships >85 in pregnant women were considered with symptoms of early onset and >110 in pregnant women with symptoms of late onset. In Group I, 33 samples reported >38 and 6 were lower. Of 72 samples from Group II, 69 gave <38 and 3, >38. All samples from Group III gave a ratio <38. The positive likelihood ratio (LR+) was 20.31 and the negative likelihood ratio (LR-), 0.16. The ratio was >38 in the majority of women already diagnosed as PE. The test is useful in those pregnant women who are at high risk of PE, either because they have hypertension or proteinuria or a previous history. In those cases it can be fundamental to decide the correct diagnosis.

O objetivo do estudo é avaliar a utilidade clínica da relação fator de crescimento placentário/receptor de tirosina-quinase tipo 1 solúvel (sFlt-1/PIGF) para o diagnóstico de pré-eclâmpsia (PE) em grávidas de alto risco e com diagnóstico clínico de PE em um centro de saúde de Córdoba, Argentina. Foram processadas 135 amostras de gestantes, sendo 39 com diagnóstico clínico de PE (Grupo I), 72 com risco de PE (Grupo II) e 24 de grupo controle (Grupo III). Foi utilizada uma técnica automatizada de eletroquimioluminescência (Roche). Valores <38 foram considerados sem risco de PE, entre 38 e 85 (

Corrección de los múltiplos de la mediana de los biomarcadores del modelo de predicción de preeclampsia de la Fetal Medicine Foundation para población mexicana / Correction of the multiples of median of the biomarkers used in the Fetal Medicine Foundation's prediction model for preeclampsia in Mexican population

Resumen OBJETIVO: Calcular y ajustar los múltiplos de la mediana para el índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, presión arterial media materna, factor de crecimiento placentario y proteína plasmática A asociada al embarazo, a fin de valorar el desempeño diagnóstico del modelo corregido de preeclampsia de la Fetal Medicine Foundation en población mexicana. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio de casos y controles anidado en una cohorte prospectiva efectuado en el Centro de Salud Dr. Galo Soberón y Parra entre el 1 de octubre de 2015 y el 30 de junio de 2016. Criterio de inclusión: pacientes con embarazo de 11-13.6 semanas. Criterio de exclusión: pacientes de riesgo no seleccionado, con embarazo único, entre 11 y 13.6 semanas calculadas por ecografía mediante longitud cráneo cauda. Criterio de eliminación: pacientes que abandonaron el estudio. Se evaluaron el índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, la presión arterial media, los valores séricos del factor de crecimiento placentario y la proteína plasmática A asociada al embarazo. Se comparó la diferencia en la distribución de los biomarcadores entre la observada en población mexicana y la esperada según la formula original de la Fetal Medicine Foundation. Cuando la diferencia fue mayor a 0.2 múltiplos de la mediana, se utilizó la mediana del observado como coeficiente de ajuste a la fórmula original del esperado. RESULTADOS: De las 300 pacientes reclutadas, 292 concluyeron el estudio. La media de semanas de embarazo al momento del tamizaje fue de 12.4 (desviación estándar 0.72). La prevalencia de preeclampsia fue de 4.5% (13 de 292). Se encontraron diferencias importantes en la distribución de múltiplos de la mediana para el índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, factor de crecimiento placentario y proteína plasmática A asociada al embarazo. Posterior a la corrección de los biomarcadores, la sensibilidad, falsos positivos y área bajo la curva del modelo ajustado para detectar cualquier preeclampsia fue de 92% (12 de 13), 5.7% (16 de 279) y 93.3%, respectivamente. CONCLUSIONES: La distribución de los múltiplos de la mediana en población mexicana es distinta para los biomarcadores: factor de crecimiento placentario, proteína plasmática A asociada al embarazo e índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas. El ajuste de estos biomarcadores para población mexicana resulta en un buen desempeño diagnóstico del modelo de preeclampsia.

Abstract OBJECTIVE: Calculate and adjust the multiples of the median (MoMs) for the mean pulsatility index of uterine arteries (IPm Aut), mean arterial pressure (PAM), placental growth factor (PlGF) and plasma protein associated with pregnancy (PAPP-A), in order to assess the diagnostic performance of the corrected preeclampsia model of the fetal medicine foundation in the Mexican population. MATERIALS AND METHODS: Case-control study nested in a prospective cohort conducted at the "Dr. Galo Soberón y Parra "from October 1, 2015 - June 30, 2016. Patients with pregnancy of 11-13.6 weeks were included, multiple pregnancies or older than 14 weeks were excluded and patients with medication intake prior to pregnancy; Patients who decided to leave the study were eliminated. Autm IPm, PAM, PlGF and PAPP-A serum values were evaluated. The difference in the distribution of biomarkers between that observed in the Mexican population and that expected was compared according to the original formula of the Fetal Medicine Foundation. When the difference was greater than 0.2 MoMs, the median observed was used as an adjustment coefficient to the original expected formula. RESULTS: Of the 300 patients recruited, 292 concluded the study. The average gestational age at the time of screening was 12.4 weeks (standard deviation [SD] 0.72). The prevalence of preeclampsia was 4.5% (13/292). Important differences were found in the distribution of multiples of the median (MoMs) for IPm Aut, PlGF and PAPP-A. After correction of the biomarkers, the sensitivity, false positives and area under the curve (AUC) of the model adjusted to detect any preeclampsia was 92% (12/13), 5.7% (16/279) and 93.3%, respectively . CONCLUSIONS: The distribution of MoMs in the Mexican population is different for the PlGF, PAPP-A and IPm Aut biomarkers. The adjustment of these biomarkers to the Mexican population results in a good diagnostic performance of the preeclampsia model.

Insulinorresistencia e hipertensión gestacional: Estudio preliminar en una muestra del Municipio de La Plata / Insulin resistance and gestational hypertension: A preliminary study in a small population of La Plata Municipality / Hipertensão gestacional e resistência à insulina: Estudo preliminar numa amostra do Município de La Plata

Las mujeres embarazadas con insulino-sensibilidad disminuida están en riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos. Utilizando el corte HOMA-IR en 2,64 la población en estudio fue dividida en dos grupos: (n=154 mujeres embarazadas), las que arrojaron un HOMA-IR basal (HOMA-0) <2,64 (no-insulinorresistentes; n=113) y aquellas con HOMA-0>2,64 (insulinorresistentes, n=41). Se analizaron: a) las concentraciones circulantes de glucosa e insulina durante una prueba de tolerancia oral a 75 g de glucosa (PTOG), y b) las relaciones entre varios parámetros de insulino-sensibilidad y la predicción del desarrollo de trastornos hipertensivos. A las mujeres embarazadas (semana 24-28) se les cuantificaron las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina a ambos tiempos de la PTOG. Se calcularon los valores de HOMA-IR y las relaciones glucosa a insulina (G:I) y se registraron parámetros antropométricos y resultados del embarazo. Las mujeres con HOMA-0 >2,64, aunque con glucemias en ayunas normales, mostraron mayores niveles de insulinemia y de HOMA-IR, y menores valores G:I en ambos tiempos de la PTOG. Estas mujeres embarazadas fueron las que tuvieron un mayor riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos y mayores parámetros de morbilidad durante el período estudiado al compararlas con aquellas cuyo HOMA-0 fue <2,64.

Pregnant women with impaired insulin sensitivity are at risk for developing hypertensive disorders. By using a cut-off at 2.64 of the homeostasis model assessment (HOMA-IR) in basal condition (HOMA-0), the population under study (n=154 pregnant women) was split into two groups: 1) with basal HOMA- 0 <2.64 (non-insulin resistant; n=113) and 2) with basal HOMA-0 >2.64 (insulin resistant; n=41). Glucose and insulin circulating levels were analyzed throughout a 2-h oral 75 g glucose tolerance test (OGTT). The relationship between several parameters related to insulin resistance and the prevalence of pregnancy-induced hypertensive disorders was analyzed. Pregnant women (on week 24-28) were submitted to an OGTT, and glucose and insulin plasma concentrations were measured throughout the test. These peripheral metabolites levels and the values of the HOMA-IR and the glucose to insulin ratio (G:I) were analyzed. Anthropometric parameters and pregnancy outcome were recorded. Women with HOMA-0 >2.64 but normal fasting glycemia showed higher insulinemias, G:I values and HOMA-IR values at both times of the OGTT. The latter were at greater risk for developing late pregnancy-induced hypertension compared to women with HOMA-0 ≤2.64.

As mulheres grávidas com diminuição da sensibilidade à insulina correm o risco de desenvolver distúrbios hipertensivos. Usando o corte HOMA-IR 2,64, a população em estudo foi dividida em dois grupos: (n=154 mulheres grávidas), que deram um HOMA-IR basal (HOMA-0) ≤2,64 (não resistentes à insulina; n=113) e aquelas com HOMA-0 >2,64 (resistentes à insulina, n=41). Foram analisadas: a) as concentrações circulantes de glicose e insulina durante uma prova de tolerância oral a 75 g. de glicose (PTOG), e b) as relações entre diversos parâmetros de sensibilidade à insulina e a predição de desenvolver distúrbios de hipertensão. Foram quantificadas nas mulheres grávidas (24-28 semanas) as concentrações plasmáticas de glicose e insulina a ambos os tempos da PTOG. Valores de HOMA-IR foram calculados e as relações glicose a insulina (G:I) e se registraram parâmetros antropométricos e os resultados da gravidez. Mulheres com HOMA-0 >2,64, mas com glicemias em jejuns normais, mostraram níveis mais elevados de insulinemia e de HOMA-IR, e menores valores G:I em ambos os tempos da PTOG. Essas mulheres grávidas foram aquelas que tiveram maior risco de desenvolver distúrbios de hipertensão e maiores parâmetros de morbidade durante o período estudado em comparação com as mulheres cujo HOMA-0 foi ≤2,64.

Significancia del desbalance de los factores angiogénicos en preeclampsia

La participación de los factores antiangiogénicos, la forma soluble de la fms-semejante a la tirosina quinasa (Flt-1s) y la endoglina soluble (Engs), en el desarrollo de la preeclampsia (PE) se ha demostrado en múltiples estudios clínicos y experimentales. Estos estudios están complementados por estudios en animales, en los cuales la sobreexpresión de estos factores antiangiogénicos origina manifestaciones clínicas muy similares a la PE. El origen de esta enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, factores genéticos, ambientales e inmunológicos parecen alterar el desarrollo normal de la placenta, lo cual conduce últimamente a la PE. Flt-1s y Engs inhiben la producción y las propiedades proangiogénicas del factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) y del factor de crecimiento placentario (FCP), necesarios para el desarrollo normal vascular de la placenta y las adaptaciones vasculares fisiológicas del embarazo. Cantidades exageradas de Flt-1s y Engs se producen en la placenta disfuncional y se liberan en la circulación materna. Altas concentraciones de Flt-1s y Engs se encuentran en la circulación materna semanas antes de que la enfermedad sea detectada clínicamente. Las capacidades de los factores angiogénicos para predecir PE en embarazos asintomáticos de riesgo bajo y alto son inconsistentes y no útiles para el uso clínico. Por otro lado, proporciones de los factores Flt-1s/FCP, FCP/Flt-1s, y FCP/Eng poseen valores predictivos más altos para diagnosticar PE y predecir sus complicaciones en mujeres con sintomatología de PE. En estas condiciones, el uso clínico de estos marcadores biológicos podría ser implementado en un futuro cercano. Las propiedades biológicas y farmacocinéticas de las estatinas las convierten en uno de los medicamentos con más potencial preventivo para la PE. Otros opciones terapéuticas que se están estudiando son medicamentos que directamente inhiban los factores antiangiogénicos circulantes. Estudios in vitro y estudios pilotos clínicos se están realizando actualmente examinando la seguridad materno-fetal, la transferencia placentaria y la efectividad de estas terapias.

The role of the antiangiogenic factors, the soluble form of the fms-like tyrosine kinase receptor 1 (sFlt1) and the soluble endoglin (sEng), in the development of preeclampsia (PE) has been demonstrated in multiple clinical and experimental studies. These studies are complemented by animal studies, in which overexpression of these antiangiogenic factors leads to clinical manifestations similar to PE. Although, the origin of this disease remains unknown, genetic, environmental, and immunological factors appear to affect the normal placental development, resulting ultimately in PE. sFlt-1 and sEng inhibit the proangiogenic properties of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and the placental growth factor (PlGF), affecting the normal vascular development in the placenta and the physiological vascular adaptations that occur in pregnancy. Exaggerated amounts of sFlt-1 and sEng, produced in the dysfunctional placenta, are released into the maternal circulation and elevated circulating concentrations of these antiangiogenic factors are found several weeks prior to the clinical manifestations of the disease. Multiple studies have reported the capacity of circulating antiangiogenic factor concentrations to predict PE in asymptomatic low and high risk pregnancies. The reported predictive values of sFlt-1 and sEng are inconsistent across these studies and therefore their clinical use in this population is not recommended. On the other hand, maternal plasma concentrations of these factors appear to have a better performance in women with symptoms of PE. Among the possible combinations, the ratios of sFlt-1/PlGF, PlGF/sFlt-1, and PlGF/Engs seem to have the highest sensitivities and specificities to diagnose PE as well as the highest predictive values for PE-related adverse outcomes. These properties support their clinical use in this setting and it is likely those ancillary tests will be incorporated to the clinical practice in the near future. The participation of antiangiogenic factors in the pathogenesis of PE, also have stimulated investigation of new targeted therapies. The biological and pharmacokinetic properties of statins have converted them in one of the most promising preventive therapies for this disease. Others are investigating agents that directly inhibit the circulating antiangiogenic factors. In-vitro and pilot clinical studies are currently evaluating the effectiveness, maternal-fetal safety, and placental transference of these therapies.